AlphaGenome 2、DNA変異が細胞ごとに及ぼす影響を予測

概要

人体の細胞は基本的に同じDNAを持っているが、心筋細胞、免疫細胞、血液幹細胞では読み出される遺伝子が異なる。病気に関係するDNA変異の中には、組織全体の平均値には現れず、特定の細胞種や細胞状態でのみ遺伝子制御を変えるものもある。Google DeepMindが発表したAlphaGenome 2は、こうした細胞レベルの違いをDNA配列モデルに組み込むことを狙ったシステムだ。

主なポイント

• 細胞条件を使うモデルへ転換。 従来のAlphaGenomeは、最大100万文字のDNA配列から多数の組織や細胞株の出力を並列に予測していた。AlphaGenome 2は、DNA配列に加えて組織、細胞種、細胞状態を入力し、その条件をモデルの各段階で利用する。同じDNA領域が細胞によって異なる読み取られ方をすることを表現しやすくした。
• 単一細胞データを大規模に利用。 ヒトとマウスのバルクデータおよび単一細胞データを組み合わせ、68組織の1億700万以上の細胞プロファイルで学習した。遺伝子発現、ヒストン修飾、クロマチンアクセシビリティに加え、DNAメチル化も予測対象に含む。
• 変異の検出性能を改善。 28種類の主要免疫細胞を含むTenK10Kデータセットでは、因果変異の特定率が30%となり、単一細胞データで微調整した旧モデルの16%を上回った。遺伝子への影響の方向を当てる率も43%対23%だった。DeepMindは、細胞の遺伝子発現を変える変異を前世代のほぼ2倍特定できるとしている。
• 未知の細胞状態にも対応。 研究者は、数十個程度の細胞から得た単一細胞RNAシーケンスのスナップショットを入力できる。モデルはそれを細胞状態の表現に変換し、再学習なしで未知の状態を条件にした予測を行う。mRNAワクチン研究の例では、休止状態と活性化したT細胞を区別し、重症COVID-19と関連する変異が活性化状態でより強く遺伝子活動を乱すと予測した。
• 異なる測定項目を補完。 遺伝子活動だけを測定した場合でも、クロマチンアクセシビリティなど未測定の性質を推定できる。これは次に実施すべき実験の候補を絞る用途につながる。

意義と注意点

重要なのは、変異が広い組織に影響するかではなく、どの細胞が、どの状態で、その変異を読み取るのかを問える点だ。免疫疾患や炎症性疾患では、特殊な細胞集団だけで起きる制御異常が病態に関係する可能性がある。DeepMindによれば、AlphaGenome 2は腸管マクロファージでETS2の活動を選択的に高める炎症性腸疾患関連の遠隔調節変異を計算上再現した。

ただし、モデルの出力はあくまで計算予測であり、細胞実験や患者試料による検証を置き換えるものではない。単一細胞データの品質、測定ノイズ、細胞状態の定義も結果に影響する。現時点では、遺伝学と単一細胞研究をつなぐ候補選定・仮説生成ツールとして捉えるのが適切だ。AlphaGenome 2は非商用研究向けAPIで利用でき、商用研究は非公開プレビューとなっている。

出典：Google DeepMind