AlphaGenome 2, 세포별 DNA 변이 영향을 예측하다

들어가며

인체의 세포는 거의 같은 DNA를 갖고 있지만 심장 근육세포, 면역세포, 혈액 줄기세포가 읽고 사용하는 유전자는 서로 다르다. 질병과 관련된 변이도 조직 전체의 평균값에는 뚜렷하게 나타나지 않고 특정 세포 유형이나 특정 상태에서만 유전자 조절을 바꿀 수 있다. Google DeepMind가 공개한 AlphaGenome 2는 이처럼 세포마다 달라지는 DNA 해석을 예측 모델에 반영하려는 시도다.

핵심 내용

• 조건부 예측 구조. 기존 AlphaGenome은 최대 100만 글자의 DNA 서열을 입력해 여러 조직과 세포주의 결과를 병렬로 예측했다. AlphaGenome 2는 DNA 서열과 함께 목표 조직, 세포 유형 또는 세포 상태를 입력하고 모델의 여러 단계에서 이 조건을 활용한다. 같은 DNA 조절 영역이 세포마다 다르게 읽히는 현상을 더 세밀하게 표현할 수 있다.
• 대규모 단일세포 학습. 모델은 인간과 생쥐의 벌크 데이터 및 단일세포 데이터를 사용해 학습됐으며, 68개 조직의 1억 700만 개 이상 세포 프로필이 포함됐다. 유전자 발현, 히스톤 변형, 염색질 접근성뿐 아니라 DNA 메틸화도 예측 대상이다.
• 변이 탐지 성능 향상. 28개 주요 면역세포 유형을 담은 TenK10K 데이터셋에서 AlphaGenome 2는 인과 변이의 30%를 식별했다. 이는 단일세포 데이터로 미세조정한 이전 모델의 16%보다 높은 수치다. 유전자 영향의 방향을 맞힌 비율도 43% 대 23%였으며, DeepMind는 세포 유전자 발현을 바꾸는 변이를 전작보다 거의 두 배 많이 찾았다고 설명한다.
• 보지 못한 세포 상태에 일반화. 연구자는 수십 개 세포만으로 얻은 단일세포 RNA 시퀀싱 스냅샷을 입력할 수 있다. AlphaGenome 2는 이를 세포 상태 표현으로 압축한 뒤 재학습 없이 새로운 상태를 조건으로 삼는다. mRNA 코로나19 백신 연구 사례에서는 휴지기 T세포와 활성화된 T세포를 구분하고, 중증 코로나19와 관련된 변이가 활성화 상태에서 더 강하게 유전자 활동을 방해한다고 예측했다.
• 측정되지 않은 특성 추정. 유전자 활성도처럼 한 가지 측정값만 제공해도 염색질 접근성 등 다른 분자 특성을 추정할 수 있다. 이는 후속 실험의 우선순위를 정하는 데 활용될 수 있다.

의미와 한계

AlphaGenome 2의 핵심 변화는 변이가 넓은 조직에 영향을 주는지 묻는 데서 나아가, 어떤 세포가 어떤 상태에서 그 변이를 읽는지 분석한다는 점이다. 면역질환과 염증성 질환에서는 특정 면역세포에서만 발생하는 조절 이상이 중요한 단서가 될 수 있다. DeepMind는 이 모델이 장 대식세포에서 ETS2 유전자를 선택적으로 활성화하는 염증성 장질환 관련 원거리 조절 변이를 계산적으로 재현했다고 밝혔다.

다만 모델의 결과는 실험으로 검증해야 하는 예측이다. 단일세포 데이터의 품질과 측정 잡음, 세포 상태를 정의하는 방식도 결과에 영향을 줄 수 있다. 따라서 AlphaGenome 2를 환자 수준의 인과관계를 확정하는 도구라기보다, 후보 변이와 후속 실험을 고르는 연구 보조 수단으로 보는 편이 타당하다. 현재 비상업 연구자는 API를 이용할 수 있으며 상업 연구 접근은 비공개 프리뷰로 제공된다.

출처: Google DeepMind