AlphaGenome 2：让DNA变异在细胞层面的影响变得可预测

导语

同一套DNA存在于人体几乎每一个细胞中，但心肌细胞、免疫细胞和血液干细胞并不会读取完全相同的遗传信息。疾病相关变异有时并不改变蛋白质编码区，而是影响某一种细胞、某一阶段或某种免疫状态下的基因调控。Google DeepMind推出的AlphaGenome 2，试图把这类“细胞特异性”纳入DNA序列模型，帮助研究人员从遗传变异追溯到更具体的细胞机制。

核心要点

• 从并行预测转向条件预测。 AlphaGenome 2除了接收最长约100万个碱基的DNA序列，还会接收目标组织、细胞类型或细胞状态。模型在各个处理阶段都使用这一生物学条件，因此可以判断同一段DNA在不同细胞中的作用差异。
• 训练数据转向单细胞尺度。 模型结合人类和小鼠的批量及单细胞数据，训练样本包含超过1.07亿个细胞画像，覆盖68种组织。它可预测基因表达、组蛋白修饰、染色质可及性以及DNA甲基化等分子读出。
• 识别更多细胞特异性变异。 在TenK10K免疫细胞数据集上，AlphaGenome 2识别出约30%的因果变异，而前代模型微调版本为16%；对基因效应方向的识别率分别为43%和23%。素材称，前者发现的改变细胞基因表达的变异数量接近前代的两倍。
• 不重新训练即可适配新状态。 科研人员可以上传只有几十个细胞的单细胞RNA测序快照，模型将其压缩为细胞状态表示，用于分析训练数据中未出现的新状态。素材以新冠疫苗研究中的活化T细胞为例，展示模型如何区分静息与活化状态，并比较相关变异在两种状态下的影响。
• 支持跨模态推断。 当研究者只提供基因活性等一种测量结果时，模型可以预测尚未测量的染色质可及性等性质，为后续实验优先级提供参考。

意义与局限

AlphaGenome 2的价值不只是提高序列预测分数，而是把“哪个变异影响哪个细胞”作为分析单位。对于免疫疾病、血液疾病等由特定细胞状态驱动的疾病，这种视角可能帮助研究者从大量候选变异中筛选更值得验证的目标。素材还提到，模型在肠道免疫细胞中重现了一个影响ETS2基因的炎症性肠病相关远端调控变异，说明细胞类型条件有助于避免广泛组织平均值掩盖局部效应。

不过，AlphaGenome 2输出的是计算预测，不能替代细胞实验或患者样本验证。单细胞数据本身也会受到样本规模、测量噪声和状态定义的影响。更合理的使用方式，是把模型作为遗传学与单细胞实验之间的筛选和假设生成工具，而不是直接视为疾病因果关系的最终证据。目前该模型通过API向非商业研究开放，商业研究则处于私有预览阶段。

来源：Google DeepMind